Luego de esta actividad el cantante Chiqui Rivera salió del grupo y Sammy Ayala recomendó para sustituirlo un joven de Trastallares de nombre Junior Montañez. En su debut, a través de WKAQ, el cantante interpretó un número de Bobby Capó que impresionó a varios de los presentes, entre ellos a Felipe "La Voz" Rodríguez, quien le indicó que habían muchos 'Juniors' en el ambiente y que debía cambiarse el nombre por "Andy". A partir de entonces y durante los próximos 15 años, Andy Montañez, habría de convertirse en un mimado del público latinoamericano. Luego regresó Roberto Rohena y permaneció con el Combo durante siete años, cuando finalmente lo abandona para fundar sus Apolo Sound.

Dos días antes del asesinato del presidente John F. Kennedy, salió al mercado la primera producción discográfica del grupo, "Acángana". El luto se apoderó del pueblo puertorriqueño y los productores del disco, los hermanos Alvarez Guedes, detuvieron la distribución en la Isla y enviaron la grabación a Panamá, Venezuela y México, donde sonó con fuerza en los distintos medios de la época. Luego llegó a Nueva York y finalmente a Puerto Rico, donde fue acreedor de su primer Disco de Oro.

Al año siguiente se presentaron por primera vez en la ciudad de Nueva York, donde cosecharon éxitos rotundos en las más prestigiosas tarimas de baile, entre ellas, el Palladium Ball Room, el Bronx Casino, el Manhattan Center y El Caborrojeño. De ahí les abrieron las puertas otras ciudades internacionales, entre ellas Curazao, Panamá, Santo Domingo, y luego Venezuela, Colombia y el resto del continente americano, donde sus números alcanzaron el tope de las listas de los más escuchados. Durante esa época cosecharon tantos admiradores, que muy pronto habrían de lograr un contrato de exclusividad para la televisión boricua en "El Show de las 12", bajo la producción de Paquito Cordero.

El exceso de publicidad a través de la pantalla chica mermó la demanda por el grupo en bailes y actividades públicas y privadas, pues los fanáticos disfrutaban de su sabor a diario desde la sala de sus hogares. Las ventas de sus discos descendieron y también los contratos. Luego de grabar doce discos de larga duración, en 1967 ganaron su segundo "Disco de Oro" por las ventas de la producción "Boogaloo con El Gran Combo".

Dos años más tarde se pone a prueba la estabilidad del grupo con la salida y entrada de algunos músicos, entre ellos Roberto Rohena y Elías Lopés, sustituidos por Baby Serrano y Edwin Cortés. También salen Héctor Santos y Víctor Pérez, y entran por ellos José Duchesne y Mike Torres, quien después sería sustituido por Tommy Sánchez. Más tarde sale Edwin Cortés y entra Gerardo Cruz, quien permanece con el grupo durante diez años. Pese a las dificultades, sus integrantes lograron armonizar y "Los mulatos del sabor" vuelven a la cima de la popularidad, y reciben el "Agüeybaná de Oro" como mejor orquesta de 1969.

La década del 70 se inicia con otros cambios, entre ellos la salida de Milton Correa y la entrada de Miguel Marrero. Se integra al grupo Mike Ramos y sale Mike Torres, quien fue sustituido por Alfredo (Taty) Maldonado. Pese a la renovación, la orquesta siguió ganando adeptos y ese año recibieron "El Momo de Oro", máximos galardón de Venezuela como mejor orquesta internacional, y posteriormente el Festival de Orquestas de Venezuela. La fama de la institución musical trascendía países y continentes. Representantes de casas disqueras entraron en conversaciones con el Combo, pero no prosperaron. El contrato con el sello Gema no les fue renovado, de manera que se encontraron huérfanos de una casa disquera y debieron emprender la difícil empresa de producir sus propios discos. Para ello, Andy tuvo que hipotecar su residencia por $7,000 a pagarse en 30 días. Así nació el sello EGC cuyo primer trabajo se grabó bajo el título "Estamos primeros, El Gran Combo".

En 1971 incorporan a la orquesta el trombón, hábilmente interpretado por Epifanio (Fanny) Ceballo, quien permaneció con el grupo hasta su muerte de cáncer en 1991. Su primera producción con el nuevo sonido fue "De punta a punta" e incluyó los clásicos "Don Goyo", "Achilipú" y "Le dicen papá". Al año siguiente fueron premiados por Record World Magazine como "El Combo del Año" y también ganaron el Festival del Disco de Oro en Miami. Poco después se producen cambios adicionales con la salida del cantante Pellín Rodríguez, quien se lanza como solista. Por él entra Marcos Montañez, hermano de Andy, y permanece con el grupo unos seis meses, cuando entró por él uno de los cantantes actuales, el virtuoso sonero Charlie Aponte.

Por razones de salud en 1975 abandona el grupo uno de los fundadores, el bajista Miguel Cruz, sustituido por Fernando Pérez. El año siguiente fueron declarados "Ciudadanos Honorarios de Nueva Orleáns y en 1977 ganaron la Copa del Presidente de Venezuela como mejor agrupación musical internacional. Ese año se producen otras bajas lamentables tras el retiro de Martin Quiñones y la salida de Andy Montañez, quien recibió una oferta para cantar con la Dimensión Latina de Venezuela. Sustituir a Andy fue difícil, pero hallaron la voz recia y la capacidad de sonear en el talentoso Jerry Rivas.

Muchos dudaron de sus nuevos cantantes, pero muy pronto se disiparon las dudas con la grabación de "El Gran Combo en Las Vegas", álbum ganador del Disco de Oro en 1978. La década cerró con otros galardones importantes, entre ellos un reconocimiento otorgado por la corporación organizadora del Festival de Bomba y Plena del Instituto de Cultura Puertorriqueña. Y estrenan la nueva década con un Disco de Oro por el álbum "Aquí no se sienta nadie"; así como un viaje a Perú que los colmó de gloria en el país andino. El próximo año reciben el Calendario de Plata en México, un mercado difícil de conquistar.

Al cumplir 20 años, El Gran Combo recibió múltiples reconocimientos nacionales e internacionales, entre los que se destacaron "El Congo de Oro" de Colombia, una Resolución del Senado de Puerto Rico y otra del pueblo de Dorado, así como un Premio Paoli. Dos años más tarde probaron ser "La Universidad de la Salsa", al llevar su música a las frías tierras de Alaska, donde encendieron el ambiente con el calor de su ritmo. Honran la visita con la grabación del disco "Breaking the Ice - El Gran Combo en Alaska" nominado para un Premio Grammy. Ese año ganan otro Premio Paoli y la radioemisora Z-93 le dedica el Primer Día Nacional de la Salsa a Rafael Ithier. Ya para entonces El Gran Combo había conquistado países como Inglaterra, Alemania, Holanda, Suiza, España, Argentina, Venezuela, Japón y todos los Estados Unidos.

En 1982 se presentaron en un concierto histórico en el Madison Square Garden, donde celebraron su Aniversario de Plata ante un abarrotado público que entonaba de pie "Feliz cumpleaños". Otros homenajes no se hicieron esperar e igualmente recibieron "El Guayaquil Luminoso" de Ecuador, el "Premio Aplausos a la Mejor Orquesta", una Resolución de la Cámara de Representantes de Puerto Rico, otra de Bayamón y una proclama del pueblo de Juncos, entre otras. Cinco años más tarde celebraron a todo dar sus 30 años como embajadores de la alegría, iniciando las festividades con un juego de softball con estrellas actuales y legendarias del baseball de Grandes Ligas y artistas invitados, entre éstos, Víctor Pellot Power, Rubén Sierra y Gilberto Santa Rosa.

Los homenajes continuaron en Madrid, donde celebraron en grande y recibieron amplia cobertura en los diarios. A su regreso el Senado de Puerto Rico les rindió un homenaje y los nombró en su Resolución "Embajadores de Nuestra Música". Pero la actividad cumbre de pueblo se celebró en el estadio Hiram Bithorn ante más de 30 mil fanáticos que disfrutaron la historia musical de nuestros "Mulatos del Sabor", en unión de Andy Montañez, Gilberto Santa Rosa, Jerry Rivera, Alex D'Castro, Johnny Ventura y La Sonora Ponceña. Dos meses más tarde se le rindió otro homenaje organizado por sus esposas en la sede del Centro de Convenciones del gobierno de Puerto Rico. Entre tantos premios y distinciones, sus integrantes consideran que el mejor de todos ha sido el respeto, respaldo y el aplauso de su público.

En 2002 la agrupación salsera celebró sus 40 años de fundación con dos conciertos masivos en el Coliseo Rubén Rodríguez de Bayamón. La producción dio paso al lanzamiento de un disco compacto que se distinguió como uno de los más sobresalientes del año, según la Fundación Nacional para la Cultura Popular de Puerto Rico.Un año más tarde, la Academia de las Artes y Ciencias de la Grabación en los Estados Unidos reconoció la producción otorgándole un premio Grammy en la categoría de disco triopical.

En 2007 han celebrado los 45 años de vida musical y han sido objeto de múltiples reconocimientos, el más importante de ellos en su tierra natal el dia 4 de mayo de 2007, al dia siguiente tuvieron que realizar otro concierto en el Coliseo José Miguel Agrelot ante la gran demanda de entradas.